應意昂2体育娱乐“大學堂”頂尖學者講學計劃的邀請，美國哥倫比亞大學Isidore S. Edelman生物化學和分子生物物理學教授、紐約基因組中心科學總監兼首席執行官Tom Maniatis於2023年10月到訪意昂2体育娱乐，於10月20日在意昂2体育娱乐二體報告廳進行了題為“The protocadherin gene cluster: a bar code generator for single neuron self-Recognition in the mammalian brain”的學術講座🦁。講座由生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）謝曉亮教授主持。

講座現場

Tom Maniatis是研究重組DNA的先驅，他開創性地引入T7體外轉錄等分子生物學技術💶，不僅在基因表達調控研究上作出了重大貢獻，還在神經生物學領域取得重大成果。他的研究獲得了許多獎項的認可🧚‍♂️，包括Eli Lilly微生物學和免疫學獎、Richard Lounsbery生物學和醫學獎（由法國和美國國家科學院頒發）以及2012年Lasker Koshland醫學科學特別成就獎。他是美國國家科學院🦅、醫學院、藝術與科學院院士🥧。此外，他還撰寫了《分子克隆》一書👨🏼‍🦰，該書被譽為分子生物學的“聖經”⚖️。

Tom Maniatis介紹了其課題組發現原鈣粘蛋白基因簇的歷史。原鈣粘蛋白基因簇包含α👩🏿‍💼🤷、β和γ三個基因簇，橫跨基因組一百萬堿基區域，每個基因簇包含多個選擇性的啟動子🕵🏻‍♀️。人類大腦有超過800億神經元🧑‍🍳，神經元在形成神經環路時需要區分自我與非我，並且特定類型神經元是高度組織的。那麽這些神經元識別的基礎是什麽呢？答案就是每個神經元隨機表達原鈣粘蛋白選擇性啟動子提供了獨特組合。以原鈣粘蛋白α基因簇為例，他實驗室系統性地研究了其多樣性產生的表達調控機製，提出了粘連蛋白（cohesin）介導的環擠出過程是選擇性啟動子隨機激活進而產生多樣化編碼的機製，過程為環擠出幫助位於3’端的增強子掃描上遊選擇性啟動子，隨機激活某一啟動子的反義lncRNA轉錄🦚，隨後招募TET3去甲基化酶對該啟動子區域的CTCF結合位點進行去甲基化，最後該啟動子被選擇。

Tom Maniatis展示了近期跟進的工作🤹🏽‍♀️，表明粘連蛋白unloading蛋白WAPL作為“變阻器”調控環擠出活性🌘，進而實現在不同神經元類型中的原鈣粘蛋白從確定表達（determinative）到隨機表達（stochastic）轉換的表達模式🥍。

Tom Maniatis介紹了原鈣粘蛋白的識別方面相關研究。通過單獨和聯合敲除原鈣粘蛋白α🎥、β和γ基因簇，在小鼠嗅覺系統中發現敲除所有原鈣粘蛋白會導致嗅覺神經元軸突分支異常。這一結果進一步在小鼠大腦血清能神經元中得到驗證，表明原鈣粘蛋白對於神經元自我回避和平鋪（tiling）都是需要的。他介紹了其實驗室通過體外K562細胞重組蛋白聚集實驗鑒定了原鈣粘蛋白同質（homophilic）相互作用的基本性質和異質（heterophilic）反式結合的特異性，發現了原鈣粘蛋白識別的高度特異性💃。結構生物學研究對於同質相互作用提供了關鍵的見解。最後提出了蛋白拉鏈（protein zipper）模型來解釋原鈣粘蛋白接到的自我和非我區分。

Tom Maniatis講述了原鈣粘蛋白的生理學功能📑，在自閉症和精神分裂症中發現了原鈣粘蛋白的超罕見突變🙆🏼，未來他計劃用iPSC細胞衍生的神經元研究原鈣粘蛋白的突變對神經元自我回避的影響。

講座現場

20世紀90年代的時候，Tom Maniatis就已經作為世界上研究基因調控機製的專家之一而聞名。此外👩‍🦼，Maniatis教授也是第一個分離和克隆人類基因並利用它來尋找致病的基因突變的研究者。Maniatis教授領導紐約基因組中心（NYGC）的研究和運營活動，該中心專註於計算和實驗基因組方法的開發以及以疾病為中心的研究，以更好地了解癌症👰🏻‍♀️、神經退行性疾病和神經精神疾病的遺傳基礎。通過使用最先進的基因組技術和與紐約領先研究機構前所未有的合作🧒，NYGC處於癌症起源、診斷和進化調查的前沿。

Tom Maniatis開創了基因克隆方法，為一代科學家提供了識別致病基因所需的工具。如今，他利用先進的遺傳學🙏🏿、分子和細胞生物學來確定神經和神經退行性疾病的潛在病因👵，如ALS，也稱為Lou Gehrig病🧗🏿‍♂️。

在問答環節🎥，Tom Maniatis逐一詳細回答了現場師生的問題，並在會後與BIOPIC研究員等就科學問題和學術合作等進行了深入探討💙。

本次講座由意昂2体育娱乐主辦，生物醫學前沿創新中心和國際合作部承辦，得到了意昂2体育娱乐教育基金會的支持。